Tooted

Geeni ABL1 vastastikune translokatsioon BCR geeniks põhjustab onkogeense BCR-ABL1 liitvalgu ekspressiooni, mis iseloomustab inimese kroonilist müeloidleukeemiat (CML), müeloproliferatiivset haigust, mida peetakse alati surmavaks kuni türosiinkinaasi imatiniibi perekonna kasutuselevõtuni. inhibiitorid (TKI).Sellegipoolest on CML tüvirakkude tundlikkus TKI-ravi suhtes ja sisemine või omandatud resistentsus endiselt sagedased haiguse püsimise ja blastse faasi progresseerumise põhjused, mida kogevad patsiendid pärast esialgset edukat ravi.Siin uurisime MAPK15 / ERK8 kinaasi võimalikku rolli BCR-ABL1-sõltuvas autofagias, mis on onkogeenist põhjustatud leukemogeneesi võtmeprotsess.Selles kontekstis näitasime MAPK15 võimet värvata onkogeeni füüsiliselt autofaagilistesse vesiikulitesse, kinnitades meie hüpoteesi selle MAP kinaasi bioloogiliselt olulisest rollist selle onkogeeni signaaliülekandes.Tõepoolest, modelleerides BCR-ABL1 signaaliülekannet HeLa rakkudes ja kasutades ära füsioloogiliselt olulist inimese CML-i mudelit, st K562 rakke, näitasime, et BCR-ABL1-indutseeritud autofagiat vahendab MAPK15 selle võime kaudu suhelda LC3 perekonnaga. valgud, LIR-sõltuval viisil.Huvitaval kombel suutsime ka häirida BCR-ABL1-indutseeritud autofagiat farmakoloogilise lähenemisviisiga, mille eesmärk oli MAPK15 inhibeerimine, avades võimaluse sellele kinaasile toimida, et mõjutada autofagiat ja sellest rakufunktsioonist sõltuvaid haigusi.Tõepoolest, selle lähenemisviisi teostatavuse toetamiseks näitasime, et endogeense MAPK15 ekspressiooni vähenemine inhibeeris BCR-ABL1-sõltuvat rakkude proliferatsiooni, in vitro ja kasvaja moodustumist in vivo, pakkudes seega uudset "ravimitavat" seost BCR-ABL1 ja BCR-ABL1 vahel. inimese CML.